脊髄損傷後に脳を使って自然に歩く

Nature volume 618、pages 126–133 (2023)この記事を引用

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メトリクスの詳細

脊髄損傷により、脳と歩行を生み出す脊髄領域との間の通信が遮断され、麻痺が引き起こされます1,2。今回、私たちは脳と脊髄の間にデジタルブリッジを介してこのコミュニケーションを回復し、慢性四肢麻痺の人が地域環境で自然に立ったり歩いたりできるようにしました。この脳 - 脊椎インターフェース (BSI) は、皮質信号 3 と、歩行の生成に関与する脊髄領域をターゲットとする硬膜外電気刺激のアナログ変調との間の直接リンクを確立する、完全に埋め込まれた記録および刺激システムで構成されています 4、5、6。信頼性の高い BSI は数分以内に校正されます。この信頼性は家庭での単独使用時も含めて1年以上安定しています。参加者は、BSI により、立ったり、歩いたり、階段を登ったり、複雑な地形を横断したりする際の脚の動きを自然に制御できるようになったと報告しています。さらに、BSI によってサポートされた神経リハビリテーションにより、神経学的回復が改善されました。参加者は、BSI のスイッチがオフになっている場合でも、地上で松葉杖を使って歩く能力を取り戻しました。このデジタルブリッジは、麻痺後に運動の自然な制御を回復するためのフレームワークを確立します。

歩くために、脳は腰仙骨脊髄にあるニューロンに実行命令を送ります7。脊髄損傷の大部分はこれらのニューロンに直接損傷を与えませんが、下行経路の破壊により、これらのニューロンが歩行を行うために必要な脳由来の指令が中断されます8。その結果、永久的な麻痺が生じます。

我々は以前、腰仙骨脊髄の個々の後根侵入ゾーンを標的とした硬膜外電気刺激により、特定の脚の運動プールの調節が可能になることを示しました9、10、11、12。次に、事前にプログラムされた時空間シーケンスでこれらの後根進入ゾーンを動員すると、立位と歩行の基礎となる脚の運動プールの生理学的活性化が再現されます 4,5,11,13,14。これらの刺激シーケンスにより、脊髄損傷による麻痺のある人々の立位と基本的な歩行が回復しました。ただし、この回復には、残りの動きから運動の意図を検出したり、事前にプログラムされた刺激シーケンスを開始するための代償戦略を実行したりするためのウェアラブルモーションセンサーが必要でした5。その結果、歩行の制御は完全に自然なものとして認識されませんでした。さらに、参加者は、変化する地形や自発的な要求に脚の動きを適応させる能力が限られていたことが示されました。

ここで我々は、脳と脊髄の間にデジタルブリッジ13、15、16、17、18、19があれば、筋活動のタイミングと振幅を意志的に制御できるようになり、障害のある人々の立位と歩行のより自然で適応的な制御が回復されることを提案します。脊髄損傷による麻痺。

このデジタルブリッジを確立するために、我々は、無線かつリアルタイムで腰仙骨脊髄の皮質活動と刺激を記録できるようにする2つの完全に埋め込まれたシステムを統合しました（図1a）。

a, 64 個の電極で構成される 2 つの皮質インプラントが、ECoG 信号を収集するために感覚運動皮質上の硬膜外に配置されます。処理ユニットは運動の意図を予測し、これらの予測を腰仙骨脊髄の後根入口ゾーンをターゲットとする硬膜外電気刺激プログラムの調整に変換します。刺激は、16 電極パドルリードに接続された埋め込み型パルス発生器によって送られます。 b、皮質インプラントの位置の術前計画と術後の確認を報告する画像。 L、左。 Rさん、そうですね。 c、下肢の筋肉に関連する後根進入ゾーンをターゲットとするパドルリードの最適な位置を予測するパーソナライズされた計算モデル、および術後の確認。

感覚運動皮質からの皮質電図 (ECoG) 信号を監視するために、WIMAGINE テクノロジーを活用しました 3,20。 WIMAGINE インプラントは、64 個の電極からなる 8 × 8 グリッド (前後軸と中外側軸でそれぞれ 4 mm × 4.5 mm ピッチ) と、同じ直径 50 mm の円形チタンケース内に埋め込まれた記録電子機器で構成されています。頭蓋骨のような厚み。このシステムの幾何学的形状は、電極と硬膜との間の緊密かつ安定した接触に有利であり、頭蓋内に埋め込まれるとデバイスが見えなくなります。

2 つの外部アンテナがパーソナライズされたヘッドセット内に埋め込まれており、インプラントとの信頼性の高い結合が保証されます。 1 つ目のアンテナは誘導結合 (高周波、13.56 MHz) を通じて埋め込み型電子機器に電力を供給しますが、2 つ目の超高周波アンテナ (UHF、402 ～ 405 MHz) は ECoG 信号をポータブルベースステーションと処理ユニットにリアルタイムで転送します。これらの信号に基づいて、運動の意図をオンラインで予測します (拡張データ図 1)。

デコードされたモーターの意図は刺激コマンドに変換され、同じ処理ユニット上で実行される調整されたソフトウェアに転送されます。

これらのコマンドは、パーキンソン病患者に脳深部刺激を与えるために一般的に使用される、ACTIVA RC 埋め込み型パルス発生器 (図 1a) に送信されます。このインプラントを無線通信モジュールでアップグレードし、約 100 ミリ秒の待ち時間で硬膜外電気刺激の位置とタイミングをリアルタイムに調整できるようにしました (拡張データ図 1)。

次に、16 個の電極を組み込んだアレイで構成される、Specify 5-6-5 埋め込み型パドルリードを使用して、ターゲットの後根入口ゾーンに電流が送られます。

この統合されたハードウェアとソフトウェアのチェーンは、脳と脊髄の間にワイヤレスデジタルブリッジを確立しました。これは、皮質の活動を硬膜外電気刺激プログラムのアナログ変調に変換し、下肢の筋肉の活性化を調整する脳脊髄インターフェース (BSI) です。脊髄損傷による麻痺の後、立位と歩行を回復します (補足ビデオ 1)。

Stimulation Movement Overground (STIMO)-BSI 臨床試験 (clinicaltrials.gov、NCT04632290) の文脈で、自転車事故で不完全頸髄 (C5/C6) 脊髄損傷を負った 38 歳の男性を登録しました。 10年前。彼は以前、STIMO 臨床試験 (clinicaltrials.gov、NCT02936453) に参加しており、これには脊髄の標的硬膜外電気刺激によってサポートされる 5 か月の神経リハビリテーションプログラムが含まれていました 4,5。このプログラムにより、彼は前輪歩行器の助けを借りて足を踏み出す能力を取り戻すことができました。約 3 年間、自宅で刺激を使用し続けたにもかかわらず、彼は神経学的回復プラトーに達し、それが彼に STIMO-BSI に登録する動機を与えました。

BSI の移植をガイドするために、脳と脊髄上の記録および刺激インプラントの位置を最適化できる術前計画手順を開発しました。

BSI では、左右の下肢を動かす意図に関連する神経特徴の検出が必要です。下肢の各関節を動かそうとする試みに最も反応する皮質領域を特定するために、コンピュータ断層撮影法と脳磁図に基づいて解剖学的および機能画像データを取得しました（図1b）。これらの獲得により、左右の下肢を動かす意図により強く反応する大脳皮質の領域が特定された。この情報を解剖学的制約と統合して、左右の下肢の動きをデコードすることを目的とした 2 つの ECoG 記録インプラントの最適な位置を定義しました。両方のインプラントの位置が神経ナビゲーションシステムにアップロードされ、神経外科的介入の術前計画が確立されました。

全身麻酔下で、インプラントの直径に一致する特注の円形トレフィンを使用して、左右の半球の計画位置に 2 つの円形の開頭術を可能にするために、頭皮の両冠状切開が実行されました。次に、頭皮を閉じる前に、骨弁を 2 つの埋め込み型記録装置に置き換えました。

STIMO 臨床試験中、パドルリードは腰部脊髄の後根入口ゾーン上に配置されました。リードの最適な位置は、高解像度の構造イメージングから精巧に作成された脊椎の個別モデルを使用して特定されました5（図1c）。最終的な位置は、電気生理学的記録に基づいて術中に最適化されました 4,5。リードに接続された植込み型パルス発生器を腹部の皮下ポケットに挿入しました。

参加者は各脳神経外科介入から 24 時間後に退院しました。

BSI のキャリブレーションには、運動の意図を識別する ECoG 記録の特徴を選択することと、下肢の筋肉の特定のアンサンブルを調整する刺激プログラムを構成することという 2 つの独立した手順が必要でした。

最初の手順は、両下肢の各関節を動かす意図に関連付けられた ECoG 信号の空間的、スペクトル的、時間的特徴を抽出することから構成されていました。この目的のために、参加者は、座った姿勢で左右の股関節、膝、足首の動きを試みるよう依頼され、その間に ECoG 信号が同時に記録されました。このマッピングにより、大量の運動関連情報を捕捉する電極、スペクトル特徴、および時間ウィンドウの識別が可能になりました 4,21,22,23,24 (図 2a および拡張データ図 2)。脚の動きと相関する神経信号を測定する電極は、術前の脳磁図記録に基づいて予想されたように、インプラントの最も内側、中心溝の吻側に配置されていました。これらの電極の空間分布は、腰、膝、足首の動きの正確な識別を可能にする体性観察に従ったものでした（拡張データ図 2c）。一方、上肢関連の動きは、インプラントの側面に配置された電極を通じて測定されたECoG信号の変調と一致しました（拡張データ図2f）。運動関連情報は、ECoG 信号のベータおよびガンマ周波数帯域の全範囲にわたって含まれていました (図 2a および拡張データ図 2g)。この手順により、参加者が BSI を操作できるように最適な機能を備えたインプラントを構成することができました (拡張データ図 2f、g)。

ａ、試みられた左股関節屈曲に関連するＥＣｏＧ特徴重みの空間分布およびスペクトル分布の特定。ｂ、下肢の筋肉からの筋電図信号を含む、左股関節屈曲を誘発するための陽極／陰極構成および刺激パラメータ（周波数、振幅の範囲）の校正。極性プロットは、機能的刺激振幅の範囲 (300 μs、40 Hz、14 ～ 16 mA) にわたって、左股関節屈筋をターゲットとする最適な構成における筋反応の相対振幅を報告します。 c. 座位で自発的な股関節屈曲を可能にする BSI のオンライン校正。スペクトログラム、デコード確率、刺激振幅の比例変調を結果として生じる筋肉の活動とトルクとともに報告する代表的なシーケンス。プロットは、時間の経過に伴うモデルの収束を報告し、90 秒後に 97 ± 0.4% に達します。 d、下肢の股関節、膝関節、足首関節の制御を可能にするBSIのキャリブレーション後の同様の表現。 e, 各関節のデコード精度 (74 ± 7% sem) および各ターゲット筋肉グループの刺激の精度 (83 ± 6% sem) を報告する混同行列。

2 番目の手順は、刺激プログラムの構成で構成されます (図 2b)。脊髄の硬膜外電気刺激は、これらのモータープールが存在する脊髄領域に突き出ている後根進入ゾーンの動員を通じて、モータープールの特定のアンサンブルを調節することができます9,25。次に、アノードとカソードの最適化された構成により、電場を後根侵入ゾーンの特定のサブセットに向けて、明確に定義された運動ニューロンプールのアンサンブルを調節することができます5、9、25。この生理学的原理により、各関節の伸展と屈曲の動きを制御することができます。私たちはこの原理を利用して、股関節、膝関節、足首関節を両側から動員する、ターゲットを絞った硬膜外電気刺激プログラムのライブラリを構成しました。具体的には、陽極と陰極の組み合わせ、電流を制御するための刺激周波数と振幅を設定し、対象の筋肉群の活動を段階的に制御できるようにしました（拡張データ図2b-d）。

次に、皮質インプラントと脊椎インプラントの構成を利用して、ECoG 信号を硬膜外電気刺激パラメータの制御にリンクする再帰的指数関数的に重み付けされたアクセノバ/マルコフスイッチング多線形アルゴリズムに基づいて BSI を校正しました (拡張データ図 1)。

このアルゴリズムは、2 つの別々の予測を生成するように設計されています。まず、ゲーティングモデルが特定の関節を動かす意図の確率を計算しました。次に、独立した多重線形モデルが、意図した動きの振幅と方向を予測しました。アルゴリズムの適応特性により、キャリブレーション期間全体を通じて、オンラインでモデルの増分パラメーター化が可能になりました。隠れマルコフモデルにより、予測の安定性と堅牢性が保証されました 26。

次に、アルゴリズムの予測を、関節固有の刺激コマンドの振幅を調整するアナログコントローラーに変換しました。これらの更新されたコマンドは、300 ミリ秒ごとに埋め込み型パルス発生器に配信されました。

神経外科介入後の最初のセッションの時点で、アルゴリズムは参加者がスクリーンに投影されたアバターの左右の股関節の相対的な屈曲を制御できるようにする BSI を校正しました (補足ビデオ 2)。次に、刺激振幅のアナログ制御をアルゴリズムに統合しました。横たわった姿勢から、参加者は 2 分以内に股関節の筋肉の活動を制御して、97% の精度でトルクを生成することができました (図 2c)。

次に、この BSI フレームワークを拡張して、参加者が股関節、膝関節、足首関節の相対振幅を安静状態に加えて両側で制御できるようにし、合計 7 つの状態を制御できるようにしました。 7 つの状態を組み合わせたこの比例 BSI を使用すると、参加者は 74 ± 7% の精度で両側の各関節の動きを段階的に制御することができましたが、チャンスレベルは 14% に限定されていました (図 2d、e)。デコーダの遅延は、7 つの状態で 1.1 秒 (±0.15 秒 sem) と低かった。

これらの初期のセッションでは、複数の次元にわたって動作する BSI の迅速かつ堅牢かつ正確なキャリブレーションの手順が検証されました。

次に、この手順が歩行の自然な制御を回復するBSIの校正をサポートしているかどうかを尋ねました。

歩行には、体重の受け入れ、推進、左右の下肢の振りをサポートする、明確に定義された一連の筋肉活性化パターンが含まれます。これらのシーケンスは、腰仙骨脊髄の十分に分離された領域内に位置するモータープールの活性化と同時に発生します4,27。したがって、重量受容、推進、およびスイング機能に関連する筋肉をターゲットとするライブラリ内の刺激プログラムを選択し、これらのプログラムをデコード確率にリンクしました。参加者が体重受容とスイング機能の刺激プログラムの相対振幅を制御できるように BSI を校正しました。

私たちは最初に、立った状態で足を自発的に上げているときにこの BSI をテストしました。わずか 5 分のキャリブレーション後、BSI は股関節屈筋の活動の継続的な制御をサポートし、参加者は BSI なしで試みた場合と比較して筋活動の 5 倍の増加を達成することができました（図 3a）。

a、写真、膝の垂直挙上および股関節屈筋活動を含む、BSIの有無にかかわらず自発的な股関節屈曲を試みます。棒プロットは、これらの測定値の平均値を報告します。 (条件ごとに n = 3 回の試行、対応のない片側 t 検定、***P < 0.001。) b、BSI をオン、オフ、および再度オンにして歩行中のクロノ写真。筋肉の活動やステップの実行につながらない 2 つのデコードされた試みに注目してください。 c、歩行中の刺激振幅の範囲。 d、BSIをオフおよびオンにした歩行中の運動学的および筋活動パラメータの平均値を報告する棒プロット（BSIOFFおよびBSIONについてそれぞれn = 3および8の試行、対応のない片側t検定、***P < 0.001、P(腸腰筋活性化) = 3.4 × 10−4、P(段差の高さ) = 5.1 × 10−10、P(股関節角度) = 2.7 × 10−5、P(膝角度) = 1.6 × 10−9) 。 e、屋外で BSI を使用して立っている (自主停止) および歩いている様子のクロノ写真。スペクトログラム、左右のステップの確率、および刺激振幅の変調は、パフォーマンスの堅牢性と、自発的一時停止中に誤検知が存在しないことを示しています。 f、プロットは、神経外科移植後の最初のセッション中に測定された連続ステップにわたる右股関節屈曲の確率を報告します（n = 13ステップ、精度= 0.92 ± 0.1 sd、w = 2.66 ± 0.6 s sd）、および2（n = 46 ステップ、精度 = 0.93 ± 0.1 sd、w = 2.64 ± 0.6 s sd)、6 (n = 41 ステップ、精度 = 0.97 ± 0.1 sd、w = 2.56 ± 0.9 s sd)、および 11 か月 (n = 29 ステップ、更新されたモデルを使用して BSI を最初に起動した後の精度 = 0.97 ± 0.1 sd、w = 1.71 ± 0.4 s sd) (拡張データ図 5)。

松葉杖歩行をサポートするためにも同様の構成を提供しました。 BSI により、継続的で直感的かつ堅牢な歩行制御が可能になりました (図 3b)。 BSI がオフになると、皮質活動の変調により歩行しようとする試みが検出されたにもかかわらず、参加者は即座にあらゆるステップを実行する能力を失いました。 BSI を再びオンにするとすぐに歩行が再開されました。参加者は、立位パフォーマンスを損なう誤検知を検出することなく、足踏みを開始するか、継続して歩くか、停止するか、静かに立つかを決定することができました（拡張データ図 3）。実際、Berg Balance Scale の評価では、BSI が全体的なバランス能力を損なわず、さらにはわずかに改善したことが明らかになりました (拡張データ図 3c)。

参加者は、BSI により歩行中の動きを自然に制御できるようになったと報告しました (補足ビデオ 2)。私たちは、この主観的な認識を定量化された結果で捉えることを目指しました。この目的のために、BSI を使用して、または足に取り付けられたモーションセンサーに基づいて閉ループで制御される同じ刺激プログラムを使用してトレッドミル上で歩行中に収集された全身の運動学と筋活動に主成分分析を適用しました。刺激単独と比較して、BSI は健康な人で定量化されたものに著しく近い歩行特徴で歩くことを可能にしました (拡張データ図 4a)。 BSI は、意図した動きと刺激プロトコルの調整の間の継続的なリンクを確保し、それが松葉杖を使って独立して地上を歩く能力に変換されました。意図した動きがモーションセンサーから検出されると、参加者は検出と意図の間の時間的な不一致が頻繁に発生し、これらの条件下で歩行能力が損なわれたと報告しました（拡張データ図4b）。

次に、BSI がなければ不可能だった日常生活の複雑な活動を直感的かつ自然に制御できるかどうかを調査することを目的としました。

参加者が事故から 7 年後に STIMO に登録したとき、彼は自立して歩くことができませんでした。この臨床試験の完了により、彼は刺激をオンにしたときに基本的な歩行を取り戻すことができましたが、この回復にはかかとの上昇に基づいて一連の刺激を引き起こす代償戦略が必要でした。彼はまた、刺激なしでも部分的な可動性を回復しました。しかし、彼は立位から歩行、停止に移行することが困難で、平らな面しか歩くことができませんでした。さらに、彼は、日常生活での移動をサポートするために必要な、スロープを越えたり、障害物を乗り越えたり、階段を上ったりするために下肢の動きを調整することができませんでした。

BSI がこれらの制限を改善することを実証するために、これらの日常生活活動の根底にある条件をエミュレートする一連のモデルを設計しました。

まず、参加者が筋活動の振幅を適応的に調整する必要がある急な地形を歩くことができるかどうかを尋ねました。 BSI を使用すると、参加者は急なスロープを簡単に上り下りでき、刺激なしの場合に比べて 2 倍の速さでこの作業を実行できました。 BSI は、連続する階段を乗り越えたり、障害物を乗り越えたり、変化する地形を横断したりするために必要な、高い段差クリアランスも可能にしました (拡張データ図 4c、d)。これらすべてのタスクは同じ BSI 構成で実行され、大きく異なる制約を持つさまざまなタスクをサポートする高い信頼性が証明されました (拡張データ図 4c、d)。

次に、BSI の安定性を評価しようとしました。この目的のために、皮質信号とデコーダーの経時的な安定性と、刺激プログラムを調整する必要性を定量化しました。

皮質信号がさまざまな周波数帯域のスペクトル内容にわずかな変化を示した一時的な 1 か月間の後、ECoG 信号はその後数か月間安定したままでした（拡張データ図 5a）。スペクトルパワーの減少は、1 日あたり平均 0.03 dB に限定されました。この安定性により、堅牢なパフォーマンスが可能になりました。たとえば、同じデコーダを使用すると、両方のセッションの間に 2 か月の間隔があったにもかかわらず、参加者が 6 つの関節を段階的に制御できることがわかりました (拡張データ図 6)。可能な限り最高の機能的パフォーマンスを促進するために、参加者および/または理学療法士が必要と判断した場合にのみBSIを再調整したため、神経リハビリテーション中にこの堅牢性を活用しました。これらの再調整にもかかわらず、デコーダの機能は時間が経っても著しく安定したままでした (拡張データ図 5b)。実際、歩行中の信号品質とデコード精度は、ほぼ 1 年間の使用にわたって世界的に変化しませんでした (図 3f および拡張データ図 5d)。皮質の特徴は時間が経っても安定していましたが、その変調深さの漸進的な強化が検出されました。これにより、BSIを操作する際の参加者の皮質活動を調節する能力が徐々に向上していることが明らかになりました（拡張データ図5e）。

刺激プログラムのライブラリも同様の安定性を示しました。刺激振幅の最適範囲は、電極と対象となる筋肉の特定の構成に依存しました (拡張データ図 5c)。ただし、これらの刺激振幅の範囲は 1 年間の使用にわたって安定しており、刺激閾値は時間が経っても変化しませんでした。

この臨床研究は、BSIによってサポートされる神経リハビリテーションが神経学的回復をさらに改善するかどうかを調査するために設計されました（図4a）。 STIMO-BSI に登録する前に、参加者は臨床試験 STIMO を完了しており、これにより以前に麻痺した筋肉の意志制御を取り戻し、立位と歩行の機能を改善することができました。しかし、刺激のみによる定期的なトレーニングを 3 年間続けた後、彼は回復のプラトーに達しました (図 4d–f)。

a、STIMO 臨床試験に登録する前（STIMO 前）、STIMO 臨床試験の完了後（STIMO 後）、および STIMO-BSI 臨床試験の完了後（BSI 後）、刺激を与えていない参加者の歩行能力を示すクロノ写真。 b. 2 つの臨床試験のタイムライン。さまざまな種類のニューロリハビリテーション演習が実施された時間と、BSI の家庭での使用を報告する円グラフを含みます。 c、神経リハビリテーション前後の最大股関節屈曲とそれに関連する屈筋活動を示す写真。 d. 両方の臨床試験の過程における下肢運動スコアの変化。 e, 両方の臨床試験の過程での WISCI II スコアの改善を報告するプロット。 BSI の支援による神経リハビリテーションにより、補助や刺激なしで松葉杖を使って 10 メートル以上歩く能力が回復しました。 f – h、6 分間の歩行テスト (f)、耐荷重能力、タイムアップとゴー、ベルクバランススケール (g)、および観察による歩行分析 (h) の定量化を報告するプロット (各ドットは理学療法士からのスコアを示します ( n = 6、対応のある片側 t 検定; **P = 0.002) N/A、利用できません。

参加者は40回の神経リハビリテーションセッションを完了しました（図4b）。これには、BSI を使用した歩行、BSI を使用した単関節運動、BSI を使用したバランス、および標準的な理学療法が含まれます。障害は股関節屈筋でより顕著であったため、我々は主にこれらの筋肉の制御にトレーニング演習と BSI 構成を集中させました。

この神経リハビリテーションプログラムは、刺激なしで股関節屈筋の意志制御とそれに関連する股関節屈曲運動の顕著な改善を仲介しました（図4c）。この回復は、感覚（軽い接触感覚スコアで4ポイント）および運動スコア（図4d）の向上と相関し、STIMO前の6点からSTIMO後の16点へのWISCI IIスコアの増加で捉えられた立位および歩行能力の向上と相関していました。 BSI（図4e）。具体的には、参加者は、6分間歩行テスト、体重支持能力、タイムアップ・アンド・ゴー、ベルク・バランス・スケール、および運動機能を盲検化された理学療法士による観察歩行分析スケール28を使用して評価した歩行の質など、従来の臨床評価すべてにおいて改善を示した。研究（図4d–hおよび拡張データ表3）。刺激のないこれらの改善は、家の中を一人で歩き回ったり、車の乗り降りをしたり、バーに立っている友達と飲み物を飲んだりするなど、生活の質の有意義な向上につながりました（補足ビデオ3）。

BSI は参加者の立位および歩行能力を強化したため、自宅で自立して使用できる BSI フレームワークを開発する必要がありました。

参加者が補助なしで操作できるシステムを設計しました。このシステムには、BSI のすべてのコンポーネントが組み込まれた統合ケースを備えた歩行器が含まれています (拡張データ図 7)。触覚ベースのインターフェイスにより、参加者はカスタマイズされたソフトウェアと対話してアクティビティを開始し、ヘッドセットの配置を確認し、刺激プログラムの最小および最大振幅を調整することができます。ハードウェアとソフトウェアの構成は、最小限のユーザー入力で 5 分以内に完了し、その後、参加者は神経リハビリテーションや日常生活活動のサポートに BSI を活用できます (補足ビデオ 4)。参加者は、安定したデコード性能で 7 か月間にわたってシステムを定期的に使用しました (拡張データ図 7c)。この家庭での使用は、福祉機器の心理社会的影響スケール (PIADS) アンケートで定量化されたように、参加者が知覚する利点の大幅な増加につながりました (拡張データ表 4)。このアンケートでは、安全性、熟練度、参加能力が最大の利益としてランク付けされました。

私たちは、脊髄損傷による麻痺の後、複雑な地形で立ったり歩いたりするための下肢の動きの自然な制御を回復する、脳と脊髄間のワイヤレスデジタルブリッジを考案しました。さらに、神経リハビリテーションは神経学的改善を媒介し、ブリッジのスイッチを切った場合でも持続しました。

このデジタルブリッジの検証は、脊髄に重度だが部分的な損傷を負った 1 人に限定されていたため、BSI が他の損傷部位や重症度にも適用できるかどうかは不明のままです。しかし、いくつかの観察は、このアプローチが麻痺のある人々の幅広い集団に適用できることを示唆しています。まず、脊髄の標的硬膜外電気刺激の基礎となる生理学的原理が、不完全損傷 4 および完全損傷 6 を持つ治療を受けた 9 人中 9 人で検証されました。第二に、皮質活動と刺激プログラムの間のリンクの直接的、迅速かつ安定した校正をサポートする手順を開発し、参加者が監督なしで自宅でBSIを操作できるようにしました。第三に、この計算的および技術的な脳解読フレームワークの同等の堅牢性と安定性が、さらに 2 人の四肢麻痺患者でも観察されています 3,26,29。参加者の以前の刺激経験により BSI の設定が促進されましたが、新しい個体に BSI を実装する際に大きな障害が生じるとは予想されていません。実際、完全な感覚運動麻痺のある 3 人の参加者において、1 日以内に足踏みを回復させる刺激プログラムを構成することができました5。

腰部脊髄への硬膜外電気刺激の送達により、脊髄損傷を患う多くの人が、麻痺した筋肉の活動に対する適応制御を取り戻すことができました。この回復は、完全な感覚運動麻痺の参加者を含むさまざまな独立した研究で記録されています5、6、30、31、32、33、34。これらの観察は、解剖学的には無傷であるが、機能的には沈黙している脳からの経路が、損傷下の脊髄の活動に対する硬膜外電気刺激の影響を調節できることを示している。ただし、これらの研究では一連の限界も認めています。まず、対象となる筋肉や望ましい運動機能に基づいて刺激パラメーターを微調整する必要があります。第二に、刺激の開始は運動の意図と正確に同期していなければなりません。第三に、筋肉の活動を細かく段階的に制御するには、刺激の振幅を調節する必要があります。 BSI は、これら 3 つの制限を解決します。このシナリオでは、残存経路と補綴経路が損傷の下の同じニューロンに集中し、筋肉の活動に対する段階的かつ持続的な制御が可能になります。この協力はおそらく、BSIによる神経リハビリテーションに応じた神経学的回復を媒介する神経経路の再組織化において重要な役割を果たしていると考えられます。脊髄損傷者の歩行リハビリテーション中に、脳波信号を外骨格または筋肉の機能的電気刺激に結合した場合に、同様の観察が報告されています22、24、35。しかし、移動環境における脳波信号の質の低さは、この技術的枠組みの非現実性と相まって、これらの非侵襲的戦略の臨床実施の障害となっている。

デジタルブリッジによってサポートされた神経リハビリテーションは、自宅で硬膜外電気刺激を継続的に使用したにもかかわらず、3年間安定したパフォーマンスを維持した後、さらなる神経学的改善をもたらしました。これらの改善は主に、神経リハビリテーション中の脳制御刺激プログラムの主なターゲットである股関節の筋肉の制御で起こりました。 1 つの筋肉群に焦点を当てていましたが、この神経学的回復は、刺激なしで重力に逆らって脚を持ち上げる能力に変換されました。この回復により、松葉杖を使って自立して歩くことができるようになりました。

前臨床モデルでは、デジタルブリッジによってサポートされた神経リハビリテーションは、硬膜外電気刺激単独と比較して優れた回復を引き起こしました15。脳制御の神経筋刺激は、脳卒中 36 および脊髄損傷後の関与した筋肉の持続的な機能改善も媒介しました 22、24、37。参加者は、脊髄刺激のみを使用した集中的なリハビリテーション後に以前に回復のプラトーに達していたため、BSI がさらなる神経学的回復の原因となる神経経路の再編成を引き起こしたと考えるのが合理的です。これらの結果は、脳と脊髄の間の連続的なリンクを確立すると、通常の生理学的条件下でこれら 2 つの領域をリンクする残存神経経路の再構成が促進されることを示唆しています 38,39,40,41。デジタルブリッジの概念を頸髄に拡張すると、脊髄損傷 42 や脳卒中 43 の後に腕や手の動きを回復できる可能性があります。ただし、神経学的回復の相対量は病変の重症度と必然的に相関することを理解することが重要です。

このデジタルブリッジをスケールアップするには、いくつかの開発が必要になります。まず、皮質インプラントを実際に利用するには、基地局、計算ユニット、目立たないアンテナの小型化が必要になります。サンプリングされた電極と機能の圧縮センシングと動的調整により、皮質デバイスの設置面積をさらに削減できる可能性があります。第二に、脊椎インプラントには、超高速通信機能、多彩な刺激パラメータ、ウェアラブルコンピューティングユニットからの直接無線制御が備わっていなければなりません。最後に、皮質インプラントと脊椎インプラントは、皮質活動を刺激プログラムの更新に自律的に変換する自己校正機能を備えたニューロモーフィックプロセッサを組み込んだ単一の低電力集積回路によって制御できる可能性があります。これらの開発には時間とリソースが必要ですが、この移行を実現するための技術的なハードルは想定していません。

脳と脊髄の間のデジタルブリッジの概念は、神経障害による運動障害の治療に新時代の到来をもたらします。

すべての実験は、進行中の臨床実現可能性研究STIMO-BSI（「脊髄損傷患者における脳制御脊髄刺激」）の一環として実施されました。この研究は、脊髄損傷後の脳制御脊髄刺激の安全性と予備的有効性を調査するものです。損傷 (clinicaltrials.gov、NCT04632290)。 CEA Clinatec施設（グルノーブル）で行われた脳磁図実験を除き、すべての外科的および実験的手順はローザンヌ大学病院（CHUV）で行われました。この研究には、皮質デバイスの移植前の機能評価、神経外科手術、さまざまなデコーダの校正と脊髄刺激ライブラリの確立を行う6週間の期間、および理学療法士による15週間の神経リハビリテーションが含まれていました。合計 40 回のセッションは 1 ～ 3 時間続きました。神経リハビリテーションプログラムは、参加者の改善に基づいてカスタマイズされました。神経リハビリテーション期間の終了時に、参加者は臨床試験の積極的参加段階を終了し、自宅で BSI を使用し続ける機会が提供されました。参加者は現在、システムの家庭使用の3年間の研究延長段階が終了するまで研究チームによって定期的に追跡調査されています。

STIMO-BSI 研究に登録する前に、参加者は臨床プロトコル STIMO (「STIMO: 脊髄損傷患者におけるロボット支援による硬膜外電気シミュレーション (EES) によるリハビリテーション」、NCT02936453) を完了していました。その間、脊髄刺激システムはインプラントが行われ、彼はEESの支援による5か月の集中的な神経リハビリテーションプログラムを完了し、その後2年間自宅で独立して使用しました。

さらに、STIMO-BSI 試験に参加する 1 年前に、参加者は以下の外科手術を受けました。(1) 距舟関節固定術、足趾伸筋の第三腓骨筋への移動。後脛骨筋から前脛骨筋および長趾伸筋への移動。 (2) すべての長趾屈筋の腱切り術と母趾の指節間関節固定術。どちらも両側で実施され、関節の痙性と機械的特性の変化により、研究前および研究中に長趾の伸筋運動スコアの信頼性に影響を与えた可能性があります。したがって、分析では長趾伸筋運動スコアを報告しないことにしました。

STIMO-BSI 臨床試験に参加する前に、参加者には MRI に対応していない脊髄システムがすでに移植されていました。したがって、脳の解剖学的または機能的な MRI を実行することはできませんでした。脳磁図（MEG）は、脳波図（EEG）と比較して、信号源再構成の解剖学的不正確さの影響を受けにくい44。そこで、MEG を使用して、四肢の運動意図に相関する活動をマッピングすることにしました。

皮質インプラントを配置する神経外科的処置の前に、Elekta Neuromag システム (Elekta Neuromag) の 306 チャンネル頭皮全体アレイ (204 個の平面勾配計と 102 個の磁力計) を使用して、磁気シールドされた部屋で MEG 活動を測定しました。心電図と眼電図を同時に記録しました。録音サンプリングレートは1,000Hzでした。被験者の頭の動きを追跡するために、実験中に連続的な頭位置インジケーター信号が記録されました。実験前に、三次元 (3D) デジタル化システム (Isotrak II、Polhemus) を使用して、後で頭部コンピューター断層撮影 (CT) と相互位置合わせするために解剖学的基準点の位置を特定しました。 MaxFilter v.3.0 ソフトウェア (Elekta) を使用して、時間信号空間分離 (tSSS) を適用して MEG データのノイズを低減しました。まず、生データを手動で確認することで、不良チャネルをマークできるようになりました。 2 番目に、頭の動きの補正と自動不良チャネル補正を使用して tSSS フィルターが適用されました。主要なパラメーターはデフォルトのままでした (tSSS 相関しきい値 0.98、信号の「in」成分と「out」成分の拡張次数をそれぞれ 8 と 3、および 10 秒の時間バッファー)。電力線の汚染を除去するために、50 Hz および高調波 (100 Hz、150 Hz、200 Hz、および 250 Hz) のノッチフィルターも適用されました。常同的なアーチファクト (心臓、眼) は、MNE-Python ソフトウェア 45 を使用した独立成分分析によって特定され、視覚スクリーニング (Infomax 法、64 個の成分を使用して磁力計と磁力計について個別に計算) で拒否されました。頭部、頭蓋骨、および皮質の形状は、Brainstorm ソフトウェア 46 に含まれる MRI セグメンテーションルーチンを使用して CT スキャンから計算され、続いて球体オーバーラップ法を使用して頭部モデルが計算されました。 3D インバージョンカーネルは、デフォルトパラメーターを使用した最小ノルムイメージング法のブレインストーミング実装を使用して計算されました。これにより、後続の計算のために脳ソースレベルでクリーン化された生データを再構築できるようになりました。最後に、MSA 法 47 を使用して、手首、腰、足首の運動の試みに関連する脳活動を再構築しました。タスク固有の脳活性化を推定するために、MSA は、時間周波数変換された脳信号と刺激のバイナリ信号から計算された、交差検証されシフトされた多重ピアソン相関を使用します。これらの活性化の最大値の 3D スナップショットは、ニューロナビゲーションツールで使用するために、元の CT スキャン基準フレーム内の DICOM としてエクスポートされました。レンダリングでは、Slicer (slicer.org) を使用して患者の術前 CT スキャンから脳を手動でセグメント化し、レンダリングには Blender を使用しました。 MEG 信号を赤色のカラーランプで再着色し、脳の 3D レンダリングと重ね合わせました。

WIMAGINE 埋め込み型記録システムは、感覚運動野への両側硬膜外埋め込み用に設計されました 20。電子部品はチタンケース (直径 50 mm、厚さ 7 ～ 12 mm、外面が凸面) に収納されました。硬膜外 ECoG 用の 64 個のプラチナ-イリジウム (90:10) 記録電極のアレイ (直径 2 mm、ピッチ 4 ～ 4.5 mm) と 5 個の参照電極が、デバイスの平らな内面に配置されました。 ECoG データは、0.5 Hz ～ 300 Hz の範囲で 0.7 μV 二乗平均平方根未満の入力換算ノイズによるマルチチャネル増幅とデジタル化を可能にする特定用途向け集積回路 48 のおかげで記録されました。データは超短波アンテナ (402 ～ 405 MHz) を通じて無線で送信されました。電力は、13.56 MHz 誘導高周波アンテナを通じて遠隔から供給されました。両方のアンテナは、皮下空間に延びるシリコンフラップに埋め込まれていました。高周波数 (586 Hz) での信号の安定性を確保するために、限られた帯域幅に関して、64 個のコンタクトのうち 32 個のコンタクトが各インプラントに使用されました。ワイヤレス接続では、カスタム設計のヘッドセットによってレコーダーの前に保持された 2 つの外部アンテナを使用しました。デバイスの技術仕様は拡張データ表 1 に報告されています。

手術は全身麻酔下で行われました。ニューロナビゲーションステーション (StealthStation、Medtronic) を使用して、各半球の開頭手術の中心の位置を特定しました。 MEG および CT スキャン画像から得られた解剖学的および機能情報により、矢状洞領域からの安全なマージンを確保しながら、感覚運動皮質の脚領域を最大限にカバーするエントリポイントの選択が可能になりました。冠状切開後、特注のトレフィンを使用して直径 5 cm の円形開頭術を 2 回実施しました。骨弁を除去して硬膜を露出させた。 2 つの WIMAGINE インプラントを硬膜上に配置し、慎重に吊り下げて非吸収性の縫合糸で固定しました。次いで、皮膚をインプラントの上で縫合した。参加者は翌日退院した。 2 週間の休止期間の後に、校正フェーズが開始されました。

ECoG データは、586 Hz の取得周波数でインプラントごとに 32 チャネルから収集されました。信号は 1 Hz ～ 300 Hz の間でバンドパスフィルター処理されました。データは、フィールドトリップツールボックスを介して、Matlab ランタイム環境 (Mathworks) で実行されるカスタムメイドのデコードソフトウェアにストリーミングされました。

下肢の動きを実行する意図をデコードするために、上肢の動きをデコードするために以前に開発した再帰指数加重マルコフスイッチング多線形モデル (REW-MSLM) アルゴリズムの変形を実装しました26。 REW-MSLM は、専門家による多重線形アルゴリズムを組み合わせたものです。これは、「ゲート」と呼ばれる隠れマルコフモデル (HMM) 分類器と、「エキスパート」と呼ばれる独立した回帰モデルのセットで構成されます。各専門家は通常、自由度のグループ、特定の手足または動き (関節の動きなど) の制御に専念します。 HMM ベースの分類器は、特定の専門家に関連するそのような特定の手足または動作の活性化 (状態) の確率を予測します。結果として得られるデコーダ出力は、推定された確率に従って専門家の予測をソフトミキシングした結果として得られます。

ゲート HMM ベースの分類器は状態を予測し、状態シーケンス Z(t) が一次マルコフ連鎖仮説に従うと仮定します。したがって、各タイムステップにおける状態の確率は、前の状態と新しく取得された ECoG データの組み合わせに依存します。 HMM ベースの分類器は、放出確率モデルと遷移確率モデルで構成されます。各タイムステップで、状態のシーケンスとは独立して ECoG 信号の観測から放出確率が推定されます。現在の研究では、線形判別分類器が放出確率モデルに使用されました。 K 個の状態/クラス (この場合、K = 7 個の状態、安静、股関節、膝、足首、両側) について、分類器の出力は次のように計算されました。

ここで、βgate と bgate は、線形判別分類器の係数とバイアスの行列です。次に、放出確率ベクトル \({\alpha }^{{\rm{e}}{\rm{m}}{\rm{i}}{\rm{s}}{\rm{s}}{ \rm{i}}{\rm{o}}{\rm{n}}}\,(t)\,=\) \(\left({\alpha }_{1}^{{\rm{放出}}}\,(t),\ldots ,{\alpha }_{K}^{{\rm{放出}}}\,(t)\right)\) は分類器の出力 dgate(t ) ソフトマックス正規化を介して:

最後に、放出確率は、HMM 状態遷移確率行列 T によって重み付けされます。ここで、 T は、キュー状態間の遷移の累積数によって定義される係数を持つ K 行 K 列の行列です。

最も確率の高い状態 \(\hat{Z}\left(t\right)\) シーケンスは、ステップ t で状態確率 \(\hat{\alpha }(t)\) を最大化することによって発行できます。状態確率ベクトルは、デコーダのエキスパートを混合するために使用することも、デコーダの出力の 1 つとして考慮することもできます。

専門家のために、多重線形回帰モデルが使用されました。

ここで \({\beta }_{k}^{{\rm{expert}}}\) と \({b}_{k}^{{\rm{expert}}}\) は k 番目のエキスパートの係数を要約します, k ∈ [1, K]。最後に、エキスパートの出力 U(t) の混合が、エキスパートの予測 φk(t) と次の方程式から推定される確率 \({\hat{\alpha }}_{k}\left(t\right)\) から計算されます。 : \({U}_{k}\left(t\right)={\phi }_{k}\left(t\right)\time {\hat{\alpha }}_{k}\left( t\right)\times \prod _{i\ne k}(1-{\hat{\alpha }}_{i}\left(t\right))\)。

このデコーダアーキテクチャから、硬膜外脊髄刺激を駆動する 2 つの異なる制御モデルを実装しました。

静的条件での 6 関節制御では、参加者が刺激の振幅に対して比例制御を達成できるように、専門家の予測を組み合わせて実装しました。 U(t) には、任意の時点での関節運動の相対的な望ましい振幅のアナログ予測が含まれています。各関節の動きは、刺激プログラムのライブラリ (拡張データ図 2b-d) で定義された特定の刺激プロトコル (電極構成、周波数、パルス幅) にリンクされていますが、U(t) を構成する予測は次のように線形に再スケールされます。実験者が事前に定義した値の範囲内での刺激の振幅 (mA)。

動的条件下での立位と歩行の制御では、左右のステップが同時に発生してはいけないため、これらの活動は左右の股関節屈曲の振幅を同時に制御する必要がないことを考慮しました。したがって、専門家の混合層を削除し、代わりにゲートモデルの出力から刺激振幅を駆動する制御モデルを実装しました。この制御モデルは、すべての関節に同時に刺激を与えることを回避します。したがって、振幅は一度に 1 つのジョイントに対してのみ変更されます。次に、最大推定状態確率 \(\max (\hat{\alpha }\left(t\right))\) を使用して、参加者が刺激の振幅を比例制御できるようにしました。

REW-MSLM は閉ループ適応デコーダです。現在のモデルを予測に使用するのと並行して、REW-MSLM デコーダーは新しい受信データに基づいてパラメーターを更新します。これにより、キャリブレーションセッションを通じてモデルのパラメーターをリアルタイムで最適化できます26。線形放出確率モデルとエキスパートモデルは、再帰的指数加重 N ウェイ部分最小二乗 (REW-NPLS) アルゴリズムを使用して特定されました。このアルゴリズムは、特に増分的かつ適応的なリアルタイムマルチリニアデコーダ学習用に設計されました49。遷移行列は、キャリブレーションセッション中に直接状態遷移をカウントすることによって特定されました。結果として得られたデコーダーは、精神状態と継続的な動きを予測することができました。

入力特徴 X(t) は ECoG 信号から計算され、デコーダに供給されました。 64 個の電極からの 200 ～ 500 ミリ秒の範囲の ECoG 信号のエポックが作成され、100 ミリ秒のスライディングウィンドウが生成されました。エポックは、複素連続ウェーブレット変換 (CCWT) を使用して時間周波数空間にマッピングされました。 Morlet マザーウェーブレットから減衰したウェーブレットは、特定の周波数 (2、5:5:100、125、150、200 Hz) を中心にしています。次に、CCWT の出力の絶対値が間引かれ、時間モダリティに沿って 2 ～ 5 ポイントが得られ、これがエポックを定義します。予測は 100 ミリ秒ごとに計算されました。実験中、REW-MSLM アルゴリズムは 15 秒ごとにエキスパートとゲート係数を再帰的に更新しました。トレーニングデータは、出力動作特徴に関連付けられた入力 ECoG 特徴の 15 秒のバッチで構成されます。出力特徴は、ゲート更新のための望ましい精神状態や、更新を担当する専門家のための望ましい連続動作（ある場合）など、運動イメージを実行するために参加者に与えられた特定のタスクに従って生成されます。

モデルを最初から作成する場合、システムからの支援をデコーダー出力に追加できます。これにより、デコーダが正しく予測しない場合でも、参加者はすでに動作を実行することができます。モデルが調整されるにつれて支援は徐々に減少し、最終的には参加者が完全に制御できるようになります。

モデルの更新:

ステップ 1: 生データを蓄積し、15 秒にわたって dgate と φ にラベルを付けます。

ステップ 2: 対応する特徴ベクトル X(t) を計算します。

ステップ 3: ゲーティング dgate とエキスパート φ の部分最小二乗回帰を実行して、係数 (βgate、bgate、βexpert、bexpert) を更新します。

ステップ 4: 遷移の数を追加して遷移行列を更新します。 T(i,j) ≤ T(i,j) + sum((Z(t + 1),Z(t)) = (i,j))。

予測計算:

ステップ 1: 現在の係数からゲートとエキスパートの線形予測を計算します。

ステップ 2: 指数正規化と HMM 遷移ステップを適用します。

ステップ 3: ゲーティングモデルとエキスパートモデルからの予測を混合します。

ECoG 信号の空間情報とスペクトル情報を評価して特定のタスクを識別するために、手がかりとなる運動の試みに関連する線形回帰重みを計算しました。下肢の動き（股関節、膝、足首の両側）に関連する特徴をマッピングするために、各動作試行を 57 回（±6 sem）繰り返し、各状態で合計 226 秒（±25 秒 sem）の繰り返し中に皮質信号を記録しました。このデータセットから生成された重みは、さまざまな周波数帯域 (0.5 ～ 10 Hz、10 ～ 40 Hz、40 ～ 100 Hz、100 ～ 200 Hz) の空間次元、またはスペクトル次元に投影されました。

硬膜外電気刺激を送達するためのインプラント (拡張データ表 2) は、Specify Surescan 5-6-5 パドルリード (モデル 977C190、Medtronic) と接続された ACTIVA RC 埋め込み型パルス発生器 (モデル 37612、Medtronic) で構成されていました。専用ファームウェアにより、電気刺激波形を制御するための刺激テーブルのリアルタイムアップロードが可能になりました5。患者プログラマ (SPTM、モデル 09103) はベルト内で運ばれ、埋め込み型パルス発生器と位置を合わせました。私たちは、Bluetooth/赤外線無線ブリッジを介して患者プログラマーにコマンドを送信するカスタム構築の刺激プログラム 5 を開発しました。刺激プログラムにより、専門家ユーザーによる刺激構成 (陰極と陽極) およびパラメーター (パルス幅、周波数、振幅範囲) の定義が可能になりました5。この一連のソフトウェアとハードウェアにより、150 ms 未満の待ち時間で刺激プロトコルをリアルタイムに制御できるようになりました (参考文献 4)。

無線双極表面電極（Delsys Trigno）を使用して、腸腰筋、大腿直筋、外側広筋、半腱様筋、前脛骨筋、内側腓腹筋およびヒラメ筋の筋電図（EMG）活動を両側から記録しました。各電極対は、筋線維に対して縦方向に整列して、標的となる筋肉の腹部に配置されました。研磨ペースト (Nuprep、4Weaver) を皮膚の準備に使用して、電極と皮膚の抵抗を減らし、EMG 信号の品質を向上させました。刺激アーチファクトを検出し、刺激の開始に対する筋肉の反応を調整するために、追加の 1 対の表面筋電図電極を脊椎の胸腰接合部に配置しました。連続 EMG 信号を 2 kHz でサンプリングし、デスクトップコンピューターに保存しました。 EMG 信号は 20 ～ 450 Hz でバンドパスフィルター処理されました。リクルートメント曲線は、刺激振幅を増加させるパルスを毎秒送達して実行されました。グリッド検索モデルを実装して、さまざまな電極構成と周波数を調査し、陰極と陽極の構成を選択して、標的筋群の動員において最大の選択性を達成しました4。筋肉反応の振幅は、すべての構成にわたって Z スコアリングによって正規化されました。刺激の各期間について、Z スコアの平均絶対値が計算されました。次に、Z スコアを極座標プロットで表しました。

デコーダのキャリブレーション中、参加者は、移動方向の有無にかかわらず、目標の状態を表示するカスタムメイドのインターフェイスを通じて視覚的な手がかりを受け取りました。キューは、プログラム可能な持続時間 (状態ごとに 2/4 秒) の擬似ランダムシーケンスとして、または実験者が手動で生成しました。デコード環境により、各状態で費やされた時間と状態間の遷移の数を視覚化できるようになりました。デコーダーのパフォーマンスが参加者と実験者によって十分であると判断されると、キューイングが中止され、参加者はそれ以上のキャリブレーションを行わずにモデルを使用できるようになりました。毎日、必要と思われるときにモデルが更新されました。実装の反復的な性質により、これらの更新が容易になりました。通常、歩行中の左股関節と右股関節の屈曲の制御をサポートするモデルは、各活動状態の 30 回の繰り返しに基づいてトレーニングされましたが、安静状態は、参加者が不特定の手を実行している間に取得された 3 分間の ECoG データから予測されました。予測の堅牢性を確保するために会話だけでなく、体幹の動きも分析します。

デコード予測の精度は、デコードされた状態 \(\hat{Z}\) と遅延補償後のキュー状態 Z の間の正規化された相互相関を計算することで定量化されました。

ここで、τ は、キュー状態とデコードされた状態確率の間の相互相関が最大に達する時間に対応します。

筋反応の精度は、デコードされた状態 \(\hat{Z}\) と、T = 200 ミリ秒のスライディングウィンドウで取得された閾値付き EMG エンベロープの間の正規化された相互相関を計算することによって取得されました。

自由に歩いているときは、デコードの精度を定量化する手がかりがありませんでした。定量化を行うために、歩行中にデコードされた確率曲線のプロファイルを作成し、左右の股関節屈曲に関連する確率曲線のピーク値と幅を分析しました。最初のセッションから、皮質インプラントを埋入する脳神経外科手術の約 1 年後に行われたセッションまで、さまざまな時点で歩行中にこの分析を実施しました。確率の平均ピークと平均半値幅 (±sd) を各時点で計算しました。

ECoG 信号のスペクトログラムを生成するために、500 ミリ秒のウィンドウと 100 ミリ秒のステップサイズで連続ウェーブレット変換を適用しました。両方のインプラントからの平均スペクトログラムの差が計算され、各周波数帯域に Z スコアを適用することで正規化されました。正規化された平均スペクトログラムのカラーマップは、視覚化のために -0.5 と 0.5 の間、または -0.5 と 1 の間でスケーリングされました。

信号の安定性は、さまざまな周波数帯域での静止状態での信号パワーを定量化することによって評価されました50。参加者は目を閉じて車椅子に座り、ECoG 信号を 2 分間取得しました。各セッションについて、記録開始の 20 秒後から始まる 90 秒のウィンドウが分析のために選択されました。パワースペクトル密度は、Welch の方法を使用して推定されました。二乗平均平方根は、周波数帯域全体 (0.5 ～ 292 Hz) にわたって計算されました。帯域パワーは、0.5 ～ 10 Hz、10 ～ 40 Hz、40 ～ 100 Hz、および 100 ～ 200 Hz の 4 つの周波数帯域で測定されました。異なる周波数帯域幅を補償するために、得られた帯域パワーは dB に変換される前に正規化されました。信号対雑音比は、帯域パワー対ノイズ帯域パワーの比として各帯域で計算され、数値フィルターにより 250 ～ 260 Hz の間で推定されました。二乗平均平方根、帯域パワー、および信号対雑音比は、最終的にすべての電極にわたって平均化されました。

我々は、4 つの異なる期間における屈曲合図の周囲のスペクトログラム中央値を計算して、期間ごとに 100 個のイベント (イベント周囲の -2 秒から +2 秒) を収集することにより、股関節屈曲の試みに関連する皮質特徴の強化を分析しました。各電極について、イベント周囲の 4 秒間のすべての周波数にわたるスペクトログラムの標準偏差を計算しました。 64 個の電極と 4 つの期間にわたって線形フィットを実行しました。

歩行モデルの安定性を分析するために、各モデルの各ゲートの係数 (アイドル、左股関節屈曲、右股関節屈曲) に対して主成分分析 (PCA) を適用しました。ゲートベクトルは、時間次元を平均することにより (64 チャネル × 24 周波数) の係数で構成されました。 PCA は、4 か月間使用したサンプル (3 ゲート × 44 モデル) に対して実行されました。データは、PCA の最初の 3 つのコンポーネントで表されました。各状態の共分散と平均値を含む 3D ガウス分布の標準偏差 1.4 に対応する等高線曲線を表す 1,600 個のデータポイントの楕円体を構築しました。

歩行中の筋電図活動は、腸腰筋、大腿直筋、外側広筋、半腱様筋、前脛骨筋、腓腹筋内側に配置された 16 チャネルワイヤレスセンサー (Delsys Trigno) を使用して、1,259 Hz で両側から取得されました。運動学的記録は、3D モーションキャプチャシステム (Vicon Motion Systems) を使用して取得されました。 12 × 4 × 2.5 m3 の作業スペースをカバーする 14 台の赤外線カメラのネットワークを使用して、身体のランドマークに取り付けられたマーカーの動きを記録しました。データは、100 Hz のサンプリングレートで取得されました。 PCA は、前述したように、各歩行サイクルについて計算された合計 26 の運動学的パラメータと EMG パラメータに適用されました4。以下のパラメータが含まれていました：歩幅、歩幅、膝の高さ、膝の角度と膝の最大角度、股関節の角度と股関節の最大角度、四肢の角度、外側広筋の活性化、外側広筋の立脚活性化、外側広筋のスイング活性化、前脛骨筋の活性化、前脛骨筋前立脚活性化、前脛骨筋スイング活性化、大腿直筋活性化、大腿直筋立脚活性化、大腿直筋スイング活性化、腸腰筋活性化、腸腰筋立脚活性化、腸腰筋スイング活性化、半腱様筋活性化、半腱様筋立脚活性化、半腱様筋スイング活性化、内側腓腹筋活性化、内側腓腹筋立位の活性化、内側腓腹筋スイングの活性化。データは、BSI を使用して、足に取り付けられたモーションセンサーに基づいて刺激をクローズドコントロールして歩行中に定量化されました5。これらのデータは、健康な人から得られた同一の記録と比較されました。松葉杖を使った地上歩行中、少なくとも 2 秒のステップ間隔で膝の角度が 135 度を下回ったときに、ステップの試みが検出されました。歩幅が 10 cm 未満の場合、歩は不合格とみなされました。

ビデオ録画から歩行の質を分析するために、実験条件を知らず、STIMO または STIMO-BSI 臨床試験に参加していない理学療法士のパネル (n = 6) に、検証されたスコアリングの項目を使用してさまざまな歩行試験をスコアリングするよう依頼しました。このスコアシートには、検証済みのアンケート GAIT28、SCI-FAI51、Tinetti Test52、および参考資料からの項目がプールされています。 53.

神経学的状態は、脊髄損傷の重症度を定量化する残留感覚および運動機能の臨床医による包括的な神経学的検査である脊髄損傷の神経学的分類に関する国際基準（ISNCSCI）に基づいて、経験豊富な神経内科医によって評価されました。

持久力は、標準的な四輪歩行器を使用し、外部からの補助を一切受けずに 6 分間以内に地上を移動した距離によって評価されました。このテストは、STIMO および STIMO-BSI の神経リハビリテーションの各期間の前後に実施されました。データを指数曲線に当てはめました。

歩行速度は、外部からの援助なしで、時間を計って10メートル歩行テストすることによって評価されました。参加者は、好みの補助器具を使ってできるだけ早く歩くように指示されました。

個々のデータポイントが各図に示されています。測定値は、専門の理学療法士が同じビデオを独自にランク付けした観察歩行分析を除いて、個別のサンプルから取得されました。特に指定がない限り、対応のある (該当する場合) または対応のない片側 t 検定を使用し、α = 0.05 を使用しました。 P 値は、***P < 0.001、**P < 0.01、および *P < 0.05 で報告されます。

右側にある皮質インプラントの位置での黄色ブドウ球菌の皮下感染のため、主任研究者は、インプラントの 167 日後にデバイスを外植することを決定しました。 2 番目のインプラントは感染の兆候を示さず、所定の位置に残り、完全に機能しました。手術と経口抗生物質治療から回復した後は、プロトコールの計画どおりに神経リハビリテーションと日常使用を続けることができます。新しい皮質インプラントの移植は、2023 年 3 月 9 日に行われました。

STIMO-BSI 研究はスイス当局（Swissethics プロトコール番号 CER-VD2020-01814、Swissmedic 10000766、EUDAMED CIV-20-07-034126）によって承認され、ヘルシンキ宣言に従って実施されました。 STIMO-BSI 研究は、ClinicalTrials.gov (NCT04632290) に登録されています。 STIMO 研究はスイス当局によって承認され (スイス倫理プロトコル番号 CER-VD PB_2016-00886、Swissmedic 10000234、EUDAMED CIV-16-02-014664)、ClinicalTrials.gov (NCT02936453) に登録され、宣言に従って実施されました。ヘルシンキの。参加者は、参加前に書面によるインフォームドコンセントに署名しました。さらに、参加者は、自分自身を描いた資料が寄稿文に掲載され、出版期間の制限なく、いかなる形式または媒体でもジャーナルおよび関連著作物に掲載されることに同意しました。

研究デザインの詳細については、この記事にリンクされている Nature Portfolio Reporting Summary を参照してください。

この原稿で紹介されているデータは、https://doi.org/10.5281/zenodo.7680471 から入手できます。

サポートする MATLAB スクリプトは、https://doi.org/10.5281/zenodo.7680471 から入手できます。

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私たちはテストパイロットの献身と信頼に感謝します。 Defitech Foundation、Rolex Award for Enterprise、国際対麻痺研究財団、Leenaards Foundation によるトランスレーショナルメディカル研究賞 2021、ピクテグループ慈善財団、ONWARD メディカル、メドトロニック、国立研究能力センターを通じたスイス国立科学財団の支援ロボット工学博士 (51NF40-185543)、Sinergia (CRSII5-183519)、フランス国立研究庁のリードエージェンシープログラム (Think2Move SNF-32003BE-205563、ANR-21-CE19-0038)、AF Harvey 賞、スイスイノベーション庁InnoSuisse (CTI-41871.1 IP-LS Bridge)、Eurostars (E!12743 confirm および E!113969 Prep2Go)、欧州委員会 (ERC-2019-PoC Braingait 875660、EIC 2021-TransitionChallenges-01-01 ReverseParaosis 101057450、Horizon-EIC) -2021-Pathfinderchallenges-01-02 NEMO-BMI 101070891)、Fonds de dotation Clinatec (WIMAGINE インプラント開発)、および Institut Carnot Leti。 ETH ドメイン PHRT 付与 2022-279。

EPFL ローザンヌによって提供されるオープンアクセス資金。

これらの著者は同様に貢献しました: Henri Lorach、Andrea Galvez

この作品を共同で監修した著者:ギョーム・シャルヴェ、ジョスリーヌ・ブロック、グレゴワール・クルティーヌ

NeuroX Institute、スイス連邦工科大学ローザンヌ校（EPFL）生命科学部、ジュネーブ、スイス

アンリ・ロラック、アンドレア・ガルベス、ヴァレリア・スパニョーロ、ナディーン・インタリング、モリワン・バット、カサル・ハート、サリフ・コミ、ジミー・ラヴィエ、ティボー・コラン、ローレ・コクオス、イカレ・サクル、エデニー・バクリニ、セルジオ・ダニエル・ヘルナンデス＝シャルパック、グレゴリー・デュモン、レオニー・アスボス、ロビン・デメスマイケル、ジョセリン・ブロック & グレゴワール・クルティーン

スイス、ローザンヌのローザンヌ大学病院 (CHUV) およびローザンヌ大学 (UNIL) 臨床神経科学部門

アンリ・ロラック、アンドレア・ガルベス、ヴァレリア・スパニョーロ、ナディーン・インタリング、モリワン・バット、カサル・ハート、サリフ・コミ、ジミー・ラヴィエ、ティボー・コラン、ローレ・コクオス、イカレ・サクル、エデニー・バクリニ、セルジオ・ダニエル・エルナンデス＝シャルパック、グレゴリー・デュモン、レオニー・アスボス、ステファノ・カルダ、ロビン・デメスマイケル、ジョセリン・ブロック、グレゴワール・クルティーン

NeuroRestore、Defitech Center for Interventional Neurotherapies、EPFL/CHUV/UNIL、ローザンヌ、スイス

大学グルノーブルアルプ、CEA、LETI、クリナテック、グルノーブル、フランス

フェリックス・マルテル、セルピル・カラカス、オリヴィエ・フェーヴル、ルーカス・シュトルーバー、ファビアン・ソーター＝スタラーチェ、ヴァンサン・オーボルー、ステファン・シャバルデス、テティアナ・アクセノヴァ、ギョーム・シャルヴェ

メドトロニック、ミネソタ州ミネアポリス、米国

リック・ブッシュマン、ニコラス・ビュース、ティム・デニソン

オックスフォード大学工学部、オックスフォード、英国

ティム・デニソン

オランダ、ナイメーヘン、シント・マールテンシュクリニエックリハビリテーション局

イルゼ・ファン・ネス

ONWARD Medical、ローザンヌ、スイス

アン・ワトリン

大学グルノーブルアルプ、CHU グルノーブルアルプ、クリナテック、グルノーブル、フランス

リリア・ランガー & ステファン・チャバルデス

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HL、AG、VS、MV、NI、TC、LC、IS、EB、SDH-C.、GD、IvN、FS-S.、VA、S.Carda、JB、GC が実験を実施し、データを分析しました。 HL、AG、FM、S.Karakas、OF、CH、S.Komi、RB、NB、TD、FS-S.、VA、TA、RD、および G.Charvet が設計、開発、および/または製造したハードウェアおよび/またはソフトウェア。 JR、SDH-C。 GD はシミュレーションを実行しました。 NI、EB、LA、IvN が理学療法を監督し、実施しました。 HL、AG、MV、AW が規制業務を管理しました。 HL、AG、JRがイラストを用意しました。 S.Chabardes と JB は脳神経外科的介入を行いました。 HL、G.Charvet、JB、G.Courtine がこの研究を考案し、監督しました。 G.Courtine は JB、HL、AG とともに論文を執筆し、著者全員が編集に貢献しました。

ギョーム・シャルヴェ、ジョスリーヌ・ブロック、またはグレゴワール・クルティーヌとの往復書簡。

G.コートイン、JB、HL、RD、LA、TA、FM、G.シャルベ、FS-S。は、本研究に関連するさまざまな特許または出願を保有しています (EP4108289A1、EP2623025A1、EP2649936B1、EP3190480B1、および EP4088659A1)。 G.Courtine と JB は ONWARD メディカルのコンサルタントです。 AWさんはオンワードメディカルの社員です。 G.Courtine と JB は、提示された作品に潜在的な商業的利益を持つ会社である ONWARD の少数株主です。残りの著者は競合する利益を宣言していません。

Nature は、この研究の査読に貢献してくれた James Guest、Nick Ramsey、およびその他の匿名の査読者に感謝します。

発行者注記 Springer Nature は、発行された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保っています。

a、4 mm x 4.5 mmピッチ（それぞれ前後軸および中横軸）の64個のプラチナ-イリジウム（90：10）電極を含む、WIMAGINEインプラントの形状と特徴を報告する写真。 2 つの外部アンテナがインプラント内に埋め込まれています。最初のアンテナは高周波 (HF、13.56 MHz) での誘導結合を介して埋め込み型電子機器に電力を供給し、2 番目の超短波アンテナ (UHF、402 ～ 405 MHz) は記録された信号を体外に転送します。 b. パーソナライズされた 3D プリントヘッドセットに埋め込まれた 2 つの外部アンテナがインプラントに電力を供給し、ストリーミング信号を再生して基地局に転送します。このベースステーションは、インプラントへの電力供給、生データの同期および調整を管理します。 c. デコードパイプラインは、移動の意図に関連する ECoG 信号に埋め込まれた時間的、スペクトル的、空間的特徴を計算します。次に、これらの特徴は、調整された再帰的指数関数的に重み付けされたマルコフスイッチング多重線形モデルアルゴリズム 26 に基づいて、下肢を動かそうとする試みを解読する解読アルゴリズムにアップロードされます。このアルゴリズムは、ゲーティングと呼ばれる隠れマルコフモデル (HMM) 分類器を統合した多重線形エキスパートのアルゴリズムと、エキスパートと呼ばれる独立した回帰モデルのセットを組み合わせたものです。ゲート分類器は、動かそうとする関節 (つまり、両側の股関節、膝関節、または足首) と安静状態を予測します。一方、各専門家は、意図した動きの方向と相対的な振幅を予測することに専念します。更新が許可されている場合、15 秒ごとに、両方の線形回帰 (βgate、bgate、βexpert、bexpert) の係数が、再帰的部分最小二乗法を通じて、各状態間の遷移数に対応する遷移行列 T の係数とともに更新されます。この 15 秒の期間 (つまり、150 の新しい遷移)。立位と歩行の生成をサポートするために、モデルの出力は、事前に確立された振幅の機能範囲内に制限される関節固有の刺激プログラムの更新にエンコードされます。 d. 調整された医療グレードのソフトウェアが、一連の無線通信システムを介してこれらの更新を埋め込まれたパルス発生器に送信し、最終的に腰仙骨脊髄上に硬膜外に埋め込まれたパドルアレイを通じて刺激を伝達します。

a、機能的脳磁図記録中に測定された、試みられた下肢運動に反応する一次運動野の活性化領域上の64電極グリッドの適切な位置を確認する、参加者のセグメント化された脳上の皮質インプラントの術後の位置特定。。 b、下肢の筋肉を標的とする、腰仙骨脊髄上のパドルリードの術後の位置特定。 c、さまざまな下肢の動き（身体スキームに示されている）に関連する線形回帰重みをインプラントの位置に投影し、動き特有の特徴の空間的分離を明らかにします。 d. より選択的な電極構成 (スキーム) と筋肉反応の振幅を報告する極プロットに変換されたパラメーター (報告) を使用して、硬膜外電気刺激のバースト後にいくつかの下肢の筋肉から記録された筋電図活動。 e、各皮質インプラントからの64個の電極のグリッドにわたる上肢と下肢の動きに関連する線形回帰重みの空間分布。ファームウェアにより、各インプラントの 64 個の電極の中から 32 個の電極を選択できるようになりました。赤い点は、64 個の電極ごとに特定された運動関連情報の量に基づいて、各インプラントから選択された 32 個の電極を示します。 f、上肢と下肢の動きに関連する線形回帰重みのスペクトル分布。高周波数と比較して低周波数での高いサンプリング密度の重要性を強調しています。この一連の機能は、デコーダーのパラメーター化を導きました。 g、6 つの異なる下肢関節運動のデコードに関連する重みの空間的およびスペクトル的再分割の詳細な表現。

a、クロノ写真と関連するスペクトログラム、左右の歩幅の確率、筋活動の変調、足首の高さ、歩行、自発的一時停止（30秒、指示）、歩行の再開を含む一連の動作中の歩数サイクルのピーク確率。誤検知がないことは、BSI の堅牢性を示しています。 b. 棒グラフは、検出された静止状態と左右のスイング状態を報告する混同行列とともに、歩行 (アクティブ) 状態とアイドル状態のピーク確率を報告します (アイドル状態とアクティブ状態のサンプルはそれぞれ n = 31 と n = 49、ペアになっていません)片側 t 検定 ***、P < 0.001)。 c、BSIを使用しない場合と使用する場合の座位から立位までの能力を示す写真。Berg Balance Scaleを使用して測定したバランス能力（スコア）を報告する棒グラフを含む。

a、BSI と比較した、刺激単独でのトレッドミル上での歩行中の運動学的および筋肉活動パラメータに適用された主成分 (PC) 分析。刺激のみの状態では、下肢に取り付けられたモーションセンサーに基づく閉ループコントローラーが刺激のパラメーターを決定します。各ドットは歩行周期を表します。棒グラフは、各サンプルと正常なステップの重心の間の PC 空間内のユークリッド距離を報告します。 (健康、EES のみ、BSI のそれぞれ n = 119、n = 30、n = 61 ステップ、対応のない片側 t 検定 ***、P < 0.001)。刺激のみと比較して、BSI により、健康な人で定量化されたものに近い歩行特徴で歩くことが可能になりました。この類似性は棒グラフで強調されており、PC1 に高い因子負荷を与えた場合の運動学パラメータの平均値が報告されています。 b、松葉杖で歩行中の歩幅の定量的測定。スティックプロット図に示すように、10 cm 未満のステップは失敗とみなされます。 EES のみの条件では、失敗したステップの増加によりステップ長が大幅に短くなりました (EES のみと BSI についてそれぞれ n = 26、n = 43、マンホイットニー U 検定片側 t 検定 **、P < 0.01)。 c. 歩行能力を示す写真と、スロープの上り下り、階段の上り下り、地上での松葉杖歩行など、さまざまな歩行パラダイムの実行中のパフォーマンスの定量化を報告する棒グラフ。 d) 左側のスキームに示すように、障害物やさまざまなテクスチャ (6 つの表面) がある変化する地形の上を歩きます。表記規則は前の図と同じです。デコードの安定性は、連続ステップ (n = 13 ステップ、左精度 = 0.89 +/- 0.1 std、w = 2.06 s +/- 0.6 s std)、および左精度 (n = 13) にわたる右股関節屈曲の確率曲線を重ね合わせることによって示されます。ステップ、精度 = 0.91 +/− 0.1 std、w = 2.06 s +/− 0.4 s std)。

a、時間の経過に伴う信号品質の変化を評価するために、静止状態の記録を定期的に取得しました。記録された信号の安定性を示すために、選択した電極から測定された ECoG 信号の生のトレースとパワースペクトルが示されています。このプロットは、ほぼ 1 年間にわたって一定の間隔で記録された、2 分間の静止状態で定量化されたパワースペクトルの平均値を報告しており、時間の経過に伴う信号品質の安定した、しかし無視できる程度の低下 (-0.03 dB/日) を示しています。 b. 研究期間全体にわたって歩行をサポートするために使用されたすべてのモデルからのゲート係数の主成分分析を報告するプロット。各データポイントのサイズは、各モデルが使用された相対時間をキャプチャします。 c、プロットは、神経リハビリテーションプログラムの全過程にわたって使用された刺激の振幅と周波数の範囲を報告しており、ほぼ 6 か月の使用にわたる BSI の堅牢性を強調しています。 d、BSI によって可能になった自己ペース歩行中の刺激振幅の変調 (相対) を伴うスペクトログラムとデコード性能。プロットは、連続したステップにわたって測定され、臨床試験の全期間にわたって一定の間隔で繰り返された、左右の股関節屈曲イベント (スイング) の確率を報告します。 e、トレーニング中のさまざまな期間における右股関節屈曲試行の周囲のスペクトログラムの中央値（各期間で n = 100 回の試行）。平均整流変調は、時間の経過とともに大幅な増加を示します (n = 64 電極、R2 = 0.68、P < 0.001)。

同じモデルを使用して、参加者が 2 か月から離れた 2 つのセッション中に両側から 6 つの関節を制御できるようにしました。表記規則は前の図と同じです。

a, 統合型歩行器は、BSI を構成するさまざまなハードウェアを組み込むように設計および製造されており、それによって家庭で使用するための技術プラットフォームの実用性が最大限に高められています。このシステムはバッテリー駆動で、監視なしで約 2 時間自律的に動作できます。 b. BSI を構成するためのさまざまな手順を示すシーケンス。これには、通信ヘッドセットの位置決め、BSI プログラムのアップロード、アンテナの適切な配置を確保するための信号品質の監視、刺激の最小および最大振幅の調整が含まれます。参加者は、ほぼ 1 年にわたって神経リハビリテーションと日常生活活動をサポートするために BSI を独自に使用してきました。ハードウェアの配置と BSI の構成には約 5 分かかります。 c. 研究の主要フェーズ後の参加者の使用ログとパフォーマンスを、181 日間、つまり参加者が自宅に戻ってからの累積デコードされたステップ数と累積使用時間として定量化します。

脳と脊椎のインターフェースのデザイン。

脳と脊椎のインターフェースの実装。

脳と脊椎のインターフェースによって可能になる神経リハビリテーションと神経学的回復。

参加者による BSI の独立した使用。

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転載と許可

ロラック、H.、ガルベス、A.、スパニョーロ、V. 他。脳と脊椎のインターフェースを使用した、脊髄損傷後の自然な歩行。 Nature 618、126–133 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41586-023-06094-5

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受信日: 2022 年 8 月 1 日

受理日: 2023 年 4 月 17 日

公開日: 2023 年 5 月 24 日

発行日: 2023 年 6 月 1 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06094-5

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自然 (2023)

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